2020年3月24日火曜日

2020年2月17日付医薬品承認情報~エルデカルシトール~

 今回は、2020年2月17日付で承認されたエルデカルシトールカプセルを取り上げてみたいと思います。



エルデカルシトールの製品情報


有効成分
一般名:エルデカルシトール
効能・効果
骨粗鬆症
剤形・規格
エディロール®カプセル0.5μg(2011年3月薬価収載)
エディロール®カプセル0.75μg(2011年3月薬価収載)
製造販売業者等
製造販売元/中外製薬株式会社
発売/大正製薬株式会社



エルデカルシトールの基本特許


効能・効果
再審査期間
特許1894284
物質特許
骨粗鬆症2019/1/202005/12/5
 物質特許(特許1894284)は、2005年に満了しており、再審査期間が2019年1月に終了しため、2019年2月申請~2020年2月承認となったと考えられます。



沢井製薬と日医工の関係


 今回、承認されたのは、沢井製薬のエルデカルシトールカプセル0.5μg「サワイ」/エルデカルシトールカプセル0.75μg「サワイ」と日医工のエルデカルシトールカプセ0.5μg「日医工」/エルデカルシトールカプセル0.75μg「日医工」の4製品ですが、添付文書に記載された生物学的同等性試験の結果を比較すると、沢井製薬の製品と日医工の製品とで試験結果か共通しており、沢井製薬と日医工は共同開発の関係にあると考えられます。

CmaxTmaxT1/2AUC
エルデカルシトール
カプセル0.5μg「サワイ」
63.9±14.03.3±0.851.7±12.33215±820
エルデカルシトール
カプセル0.5μg「日医工」
63.9±14.03.35±0.8551.7±12.33215±820
エルデカルシトール
カプセル0.75μg「サワイ」
90.2±13.63.3±0.853.8±10.24968±931
エルデカルシトール
カプセル0.75μg「日医工」
90.2±13.63.25±0.7553.8±10.24968±931

 また、J-Plat-Patを用いてエルデカルシトールに関する特許出願を検索したところ、沢井製薬の特開2019-006681と日医工の特許6628927が見つかりました。
 これら二つの内容を確認したところ、沢井製薬の特開2019-006681は、エルデカルシトールを含む固形製剤に関する特許出願であるのに対し、日医工の特許6628927は、エルデカルシトールを含む軟カプセル剤に関する特許でした。
 更に、日医工の特許6628927に記載された軟カプセルに使用されている添加剤と、承認された製品で使用されている添加剤を比較すると、色素を除き、多くの点で類似しています。

特許6628927エルデカルシトール
カプセル0.5μg「サワイ」
エルデカルシトール
カプセル0.5μg「日医工」
エタノール--
中鎖脂肪酸トリグリセリド中鎖脂肪酸トリグリセリド中鎖脂肪酸トリグリセリド
ゼラチンゼラチンゼラチン
D-ソルビトールD-ソルビトールD-ソルビトール
カラメル--
-カルミンカルミン
-酸化チタン酸化チタン
-黒酸化鉄黒酸化鉄
-黄色5号黄色5号

このことから、日医工が共同開発の主体であったと推測されます。



特許5969161


特許5969161の内容


 エルデカルシトールは、物質特許の他に、その用途に係る特許5969161が登録されています(2030年4月28日満了,延長登録出願なし)。
 特許5969161は、以下のような内容で、エルデカルシトールの非外傷性前腕部骨折抑制効果をクレームしています。

【請求項1】
  エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物。
【請求項2】
  投与される対象が原発性骨粗鬆症患者である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
  投与される対象が、若年者平均骨密度(YAM)の80%より低いか、またはTスコアがYAM値に対して-1SD以下である大腿部骨密度を有する、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】
  エルデカルシトールが0.75μg/日の用量で経口投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。



特許5969161とエディロール®カプセルの関係


 エディロール®カプセルの効能・効果は、「骨粗鬆症」ですので、「非外傷性前腕部骨折」とは関係がないようにも見えます
 しかし、エディロール®カプセルのインタビューフォーム「開発の経緯」には、“非椎体骨折(3部位:大腿骨近位部、上腕骨、前腕骨)の発生頻度を低下させた”と記載され、「製品の治療学的特性」には、“前腕骨骨折を有意に抑制した。(第Ⅲ相試験)”と記載されています。































 また、エディロール®カプセルの添付文書「臨床成績」には、“3年間の非外傷性前腕骨骨折発生頻度は、エルデカルシトール群で1.1%、アルファカルシドール群で3.6%であり(相対リスク減少率71%)、有意差が認められた”と記載されています。






























 








 これらの記載を考慮すると、エディロール®カプセルには非外傷性の前腕部骨折を抑制する作用があると考えられますので、特許5969161は、エディロール®カプセルを部分的に保護している可能性があります。



注目ポイント


 一つ目の注目ポイントは、特許5969161の特許権者(中外製薬/大正製薬)は、沢井製薬と日医工に対し、どういったアクションを取るのか(侵害訴訟を提起)?という点です。
エルデカルシトール カプセル0.5μg「サワイ」とエルデカルシトール カプセル0.5μg「日医工」の添付文書には、「前腕部骨折」に関する記載はありません。しかし、同じ有効成分を含む以上、エルデカルシトール カプセル0.5μg「サワイ」とエルデカルシトール カプセル0.5μg「日医工」にも同様に非外傷性の前腕部骨折を抑制する作用はあると思われます。もし侵害訴訟が提起されれば、とても興味深い論点になりそうです。

 二つ目の注目ポイントは、特許5969161に対する無効審判の行方(有効 or 無効)です。
沢井製薬と日医工は、2019年12月に特許5969161に対する無効審判を請求していますので、この無効審判で、特許庁がどのような判断をするのかにも注目です。



2020年3月17日火曜日

DPP4と特許延長~アログリプチンとビルダグリプチンを例に~

 今回は、DPP4の適応拡大と特許延長にフォーカスしてみたいと思います。


         

アログリプチン(ネシーナ®)


製品情報

有効成分
一般名:アログリプチン安息香酸塩
剤形・規格
ネシーナ®錠25mg(2010年6月薬価収載)
ネシーナ®錠12.5mg(2010年6月薬価収載)
ネシーナ®錠6.25mg(2010年6月薬価収載)
製造販売元
製造販売/武田薬品工業株式会社



効能・効果の変遷


 アログリプチン(ネシーナ®錠)は、2010年4月の最初の承認から3回の効能追加を経て、現在の効能・効果「2型糖尿病」となっています。

承認年月日効能・効果
2010年4月16日2 型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
①食事療法、運動療法のみ
②食事療法、運動療法に加えてα−グルコシダーゼ阻害剤を使用
2010年8月20日③食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用
2011年2月23日④食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用
⑤食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用
2014年5月23日2型糖尿病
(2型糖尿病患者に速効性インスリン分泌促進薬を併用投与した場合、及びインスリン製剤を併用投与した場合の安全性及び有効性が確認されたことから)



基本特許と延長登録


 アログリプチンの基本特許として、アログリプチンの物質特許(特許3895349)が登録されていますが、この物質特許は、最初の承認とその後の3回の効能追加の承認のそれぞれについて、計4回の存続期間の延長が登録されています。

特許番号満了日延長登録出願番号延長期間処分の対象となった物について特定された用途
3895349
2024/12/17---
2028/4/10特願2010-7001043年3月24日2型糖尿病
ただし、下記のいずかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
・食事療法、運動療法のみ
・食事療法、運動療法に加えて、α-グルコシターゼ阻害剤を使用
2028/8/14特願2010-7001903年7月28日2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
・食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用
2029/2/17特願2011-7001264年2月2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
・食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用
・食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用
2029/12/17特願2014-7001665年2型糖尿病
(ただし、下記いずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
①食事療法、運動療法のみ
②食事療法、運動療法に加えてα―グルコシダーゼ阻害剤を使用
③食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用
④食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用
⑤食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用)を除く。



ジェネリック参入時期


 現在のアログリプチン(ネシーナ®錠)の効能・効果は、「2型糖尿病」一つですが、効能・効果の追加毎に物質特許(特許3895349)の存続期間が延長されているため、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、単剤で投与する場合/併用する薬剤の種類によって満了日が異なるという現象が生じています。

効能・効果
再審査期間
特許3895349
物質特許
2024/12/17
2 型糖尿病
①食事療法、運動療法のみ
②食事療法、運動療法に加えてα−グルコシダーゼ阻害剤を使用
2018/4/15
2028/4/10
③食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用2028/8/14
④食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用
⑤食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用
2029/2/17
⑥食事療法、運動療法に加えて速効性インスリン分泌促進薬薬剤を使用
⑦食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用
2029/12/17

 それでは、いつ、どのような効能・効果でアログリプチン(ネシーナ®錠)のジェネリックが承認されるのでしょうか?

 アログリプチン(ネシーナ®錠)のジェネリックの場合、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれるか否かによって、2028年8月承認・12月薬価収載(ケース1)と2030年2月承認・6月薬価収載(ケース2)という二つのケースが考えられます。

 ケース1は、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれる場合です。
 これは、物質特許(特許3895349)の2回目の延長期間が満了した後、「2型糖尿病(ただし、以下のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る;①食事療法、運動療法のみ、②食事療法、運動療法に加えてα−グルコシダーゼ阻害剤を使用、③食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用」といった一部の効能・効果で2028年8月に承認され、3回目の延長期間が満了する2029年2月に、「④食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用と⑤食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用」の効能・効果を追加、4回目の延長期間が満了する2029年12月に先発と同じ「2型糖尿病」となるというケースです。

 ケース2は、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれない場合です。
 これは、物質特許(特許3895349)の4回目の延長期間が満了し、先発と同じ「2型糖尿病」という効能・効果になるまでジェネリックが承認されず、2030年2月になって初めてジェネリックが承認されるというケースです。




ビルダグリプチン(エクア®)


製品情報

有効成分
一般名:ビルダグリプチン
剤形・規格
エクア®錠50mg(2010年4月薬価収載)
製造販売元
製造販売/ノバルティス ファーマ株式会社
販売/大日本住友製薬株式会社



効能・効果の変遷


 ビルダグリプチン(エクア®錠)は、2010年1月の最初の承認から2013年2月の効能追加を経て、現在の効能・効果「2型糖尿病」となっています。

承認年月日効能・効果
2010年1月20日2 型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る
①食事療法、運動療法のみ
②食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
2013年2月28日2 型糖尿病
(チアゾリジン併用、ビグアナイド併用、α-グルコシダーゼ阻害剤併用、速効性インスリン分泌促進薬併用の有効性及び安全性が確認されたことから、「2 型糖尿病」として効能・効果が承認)



基本特許と延長登録


 ビルダグリプチンの基本特許として、ビルダグリプチンの物質特許(特許3681110)が登録されていますが、この物質特許は、最初の承認とその後の効能追加の承認のそれぞれについて、計2回の存続期間の延長が登録されています。

特許番号満了日延長登録出願番号延長期間処分の対象となった物について特定された用途
3681110
2019/12/9---
2024/8/1特願2010-7000674年7月23日2型糖尿病
ただし,下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る.
①食事療法,運動療法のみ
②食事療法,運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
2022/11/4特願2013-7000772年10月26日2型糖尿病(「2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
①食事療法、運動療法のみ 
②食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用」を除く。)



ジェネリック参入時期


 アログリプチン(ネシーナ®錠)と同様に、ビルダグリプチン(エクア®錠)でも、効能・効果の追加毎に物質特許(特許3681110)の存続期間が延長されているため、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、単剤で投与する場合/併用する薬剤の種類によって満了日が異なるという現象が生じています。
 そのため、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれるか否かによって、2024年8月承認・12月薬価収載(ケース1)と2023年2月承認・6月薬価収載(ケース2)という二つのケースが考えられます。

 ケース1は、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれる場合です。
 これは、物質特許(特許3681110)の2回目の延長期間の方が1回目の延長期間よりも早く満了するため、「2型糖尿病(ただし、以下のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る;③食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用、④食事療法、運動療法に加えてα−グルコシダーゼ阻害剤を使用、⑤食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用、⑥食事療法、運動療法に加えて速効性インスリン分泌促進薬薬剤を使用」といった効能・効果で2023年2月に承認され、1回目の延長期間が満了する2024年8月に、「①食事療法、運動療法のみ、②食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬剤を使用の効能・効果を追加し、先発と同じ「2型糖尿病」となるというケースです。

 ケース2は、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中で、いわゆる“虫食い”が認めれない場合です。
 これは、物質特許(特許3681110)の2回目の延長期間の方が1回目の延長期間よりも早く満了したとしても、1回目の延長期間が満了し先発と同じ「2型糖尿病」という効能・効果になるまでジェネリックが承認されず、2024年8月になって初めてジェネリックが承認されるというケースです。




いわゆる“虫食い”の可否


 ジェネリックの効能・効果について、いわゆる“虫食い”が認められる根拠となっているのは、通知「薬食審査発第0605014号~医療用後発医薬品の薬事法上の承認審査及び薬価収載に係る医薬品特許の取扱いについて~と考えられます。
 この通知では、「先発医薬品の一部の効能・効果、用法・用量(以下、「効能・効果等」という。) に特許が存在し、その他の効能・効果等を標ぼうする医薬品の製造が可能である場合については、後発医薬品を承認できることとすること」とされています。
この文言からすると、「2型糖尿病」という一つの効能・効果の中でも“虫食い”が認められると解釈できるようにも思えます
 医療費の削減という点では、“虫食い”が認められ、ジェネリックが早く薬価収載されるのが好ましいことには疑いの余地はありません。
 一方で、併用薬によってジェネリックが使える場合と使えない場合が発生することが、医療機関とって好ましいかどうかという点については、疑問があります。また、ビルダグリプチンでは、2回目の延長期間の方が1回目の延長期間よりも早く満了するという現象が生じており、適応を拡大した結果、特許期間が短くなり、早くジェネリックに参入されるというのは、不合理ではないかという気もします。
 今後、このような“虫食い”について、厚生労働省・医薬品医療機器総合機構がどのような判断をするかに注目していきたいと思います。



最後に


 今回、アログリプチンとビルダグリプチンについて、適応拡大と特許延長の関係を整理しましたが、実際には、更に配合剤の承認に基づく延長が登録されており、その効力範囲を含めると、日本の特許延長制度はとても複雑であると思います。

2020年2月25日火曜日

2020年2月17日付医薬品承認情報~答え合わせ~

 6月の薬価追補収載に向け、352品目の医薬品が2月17日に承認されました。





承認品目一覧



 2月17日に承認された352品目の一覧は、以下の通りです(今回は、試しにスプレッドシートの埋め込んでみました)。




答え合わせ


 初承認の14成分中、12成分の予想が的中しましたので、まずまずの結果かなと思います。直近のMF登録をチェックするという手法を取り入れていますので、MFを利用していないナラトリプタンとMF登録の時期が早かったガドテル酸メグルミンも予想することも難しかったです。




最後に


 特許という観点で注目している製品は、エルデカルシトール、セレコキシブ、ピルフェニドンとデフェラシロクスですので、今後、ブログで取り上げていきたいと思います。



2020年1月24日金曜日

2020年2月承認予想

もう1月の下旬ですが、2020年最初のブログ更新です。
今回は、再審査期間/特許/MF登録の状況を用い、2020年6月の薬価追補収載に向けて2月に承認されるジェネリック医薬品を予想してみました。


予想品目一覧


有効成分先発名先発企業再審査期間特許2020年2月Note
イミダフェナシンウリトス錠/OD錠
ステーブラ錠/OD錠
杏林製薬
小野薬品工業
2015/4/172019/11/29AG承認済
エゼチミブゼチーア錠MSD
バイエル薬品
2015/4/172019/9/14AG承認済
ガランタミン臭化水素酸塩レミニール錠/OD錠武田薬品工業
ヤンセン
2019/1/202007/1/10AGの可能性?
セレコキシブセレコックス錠アステラス製薬
ファイザー
2015/1/252019/11/14審決取消訴訟で特許有効の審決が取消
タダラフィルザルティア錠日本新薬
日本イーライリリー
2018/1/162020/1/19
デュタステリドアボルブカプセルGSK2017/7/62019/9/16
バゼドキシフェン酢酸塩ビビアント錠ファイザー2018/7/222019/8/26
プソイドエフェドリン塩酸塩ディレグラ配合錠サノフィ2018/12/242013/8/3統一名称あり
AGの可能性?
メマンチン塩酸塩メマリー錠/OD錠/ドライシロップ第一三共
メルツ
2019/1/20-AGの可能性?
モキシフロキサシン塩酸塩ベガモックス点眼液ノバルティス2013/10/102019/9/29AGの可能性?
レパグリニドシュアポスト錠大日本住友製薬
ノボ ノルディスク
2019/1/202016/6/21AGの可能性?
レボセチリジン塩酸塩ザイザル錠/シロップGSK2018/10/262007/2/5
エルデカルシトールエディロールカプセル中外製薬
大正製薬
2019/1/202005/12/5
or
2030/4/28
特許5969161の影響は?
クロピドグレル硫酸塩/アスピリンコンプラビン配合錠サノフィ2014/1/222020/8/6AGの可能性?
AG以外は8月承認
ピルフェニドンピレスパ錠塩野義製薬2018/10/152014/2/15特許5175740の影響は?
エムトリシタビン/
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
ツルバダ配合錠ギリアド・サイエンシズ2015/3/222018/7/23
or
2024/1/13
特許4996241に対し共和薬品工業が無効審判請求⇒取下
テリパラチド酢酸塩テリボン皮下注用
テリボン皮下注オートインジェクター
旭化成ファーマ2017/9/25
NA
-AG承認済
無効審判係属中
プレガバリンリリカカプセル/OD錠ファイザー
エーザイ
2018/4/152022/7/16無効審判係属中
イベルメクチンストロメクトール錠マルホ
MSD
2012/10/72002/10/23
エピネフリンエピペン注射液マイランEPDNA-
ガニレリクス酢酸塩ガニレスト皮下注MSD2016/7/152008/2/4
クロザピンクロザリル錠ノバルティス ファーマ2017/4/211993/4/3
トピラマートトピナ細粒/錠協和キリン2015/7/302004/9/25
トブラマイシン硫酸塩トービイ吸入液マイランEPD2018/9/27-
ナラトリプタン塩酸塩アマージ錠GSK2016/1/242013/8/12
バクロフェンギャバロン髄注第一三共
メドトロニック社
2015/4/10-
ファスジル塩酸塩水和物エリル点滴静注液旭化成ファーマ2001/6/29-AG承認済
ブスルファンブスルフェクス点滴静注用大塚製薬2016/7/25-
モキシフロキサシン塩酸塩アベロックス錠バイエル薬品2013/10/102014/7/1
モダフィニルモディオダール錠アルフレッサ
Cephalon
田辺三菱製薬
2017/1/25-
ルリコナゾールルリコンクリーム/液/ 軟膏サンファーマ2013/4/102016/7/8謹告後、承認なし
タダラフィルシアリス錠日本新薬
日本イーライリリー
2015/7/302020/4/26番外無効審判⇒認容審決
バルデナフィル塩酸塩水和物レビトラ錠バイエル薬品2012/4/222020/5/18番外
〇:8月承認、△:8月承認でない可能性あり、▲:8月承認の可能性低、番外:薬価未収載品

前回の2019年8月承認と比べると、比較的、大型品が多いように見えます。2月17日(月)に一斉に承認されると思いますので、承認簿の公表後、答え合わせをしてみたいと思います。